Špecifiká vyšetrenia moču u onkologického pacienta

Souhrn: Specifika vyšetření moči onkologického pacienta

Sdělení je věnováno významu vyšetření moči u onkologického pacienta. Vzhledem k tomu, že onkologičtí pacienti jsou typicky starší, je vyšetření moči nezbytné pro detekci případných komorbidit, jejichž přítomnost může mít zásadní vliv na volbu diagnostického a terapeutického přístupu. V případě některých onkologických onemocnění je vyšetření moči nezbytné při určování diagnózy. Vyšetření moči je dále využitelné pro detekci nežádoucích účinků terapie.

Summary: Particularities of urinalysis in oncology patient

This article is focused on urinalysis in oncology patient. As oncology patients are typically older, urinalysis is essential for detection of comorbidities. Comorbidities can significantly influence diagnostic and treatment plan. In some oncology diseases, urinalysis is essential for obtaining the diagnosis. Moreover, urinalysis can be used to detect treatment side effects.

‍

Úvod

Vyšetření moči je nedílnou součástí postupu při řešení různých pacientů. Bezezbytku to platí i v případě onkologických onemocnění, kdy vyšetření moči může být esenciální při určování diagnózy (např. karcinom přechodného epitelu), zjišťování komplikací primárního onemocnění (např. chronické onemocnění ledvin) nebo detekci nežádoucích účinků terapie (např. hematurie, akutní poškození ledvin, infekce močového traktu).

‍

Onkologičtí pacienti bývají často starší, což zvyšuje pravděpodobnost výskytu komorbidit. Jejich identifikace pak ovlivní nejen prognózu, ale i volbu terapeutického postupu.

‍

Vyšetření moči by se mělo u onkologických pacientů provádět standardním způsobem (makroskopické posouzení, zjištění hustoty pomocí refraktometru, biochemických vlastností kolorimetrickým proužkem a mikroskopické vyšetření).  Podle potřeby je možné analýzu doplnit o další kroky, např. kvantifikaci proteinurie, analýzu proteinů obsažených v moči nebo stanovení specifických markerů.

‍

Vyšetření moči jako součást stagingu onkologických pacientů

Hustota moči je parametr vhodný pro zjišťování příčiny případné azotemie.

‍

Nedílnou součástí vyšetření moči je hodnocení proteinurie. Zjištění proteinurie a určení její lokalizace (prerenální, renální, postrenální) je velmi důležité. Výsledky recentních studií ukazují, že u psů i koček je perzistentní proteinurie spojena s vyšším výskytem renální morbidity a mortality a mortality ze všech příčin.¹

‍

Prerenální proteinurie je důsledkem abnormálního množství nízkomolekulárních proteinů v plazmě, které normálně přestupují přes glomerulární membránu a následně překročí reabsorpční kapacitu tubulů a dostanou se tak do definitivní moči. Do této kategorie patří Bence-Jonesova proteinurie vznikající při mnohočetném myelomu. Renální proteinurie je spojena s poškozením ledvin. To může být na úrovni glomerulů, tubulů nebo v intersticiu. Glomerulární proteinurie bývá nejvýraznější, typicky dochází ke ztrátám albuminu a proteinů o větší molekulární hmotnosti. Tubulární proteinurie je obvykle mírná, dochází k úniku nízkomolekulárních proteinů (např. enzymů). Bývá spojena s akutním poškozením ledvin. Zánětlivé léze parenchymu ledvin vedou k intersticiální proteinurii. Příčinou může být pyelonefritida. Postrenální proteinurie má původ v problémech vývodných cest močových nebo poruchách pohlavního traktu.¹

‍

Prvotním krokem při zjišťování proteinurie je vyšetření pomocí semikvantitativních diagnostických proužků. Tento test je citlivý na albumin, ale relativně málo na další proteiny přítomné v moči. Při použití humánních testů se mohou objevit falešně pozitivní výsledky, ty ale obvykle nemívají hodnoty vyšší 1+. Je to dáno tím, že moč psů a koček je koncentrovanější než moč lidská a tak dojde k rychlejšímu vysycení vazebných míst pro albumin. Extrémně kyselá moč může způsobit falešně negativní výsledky, alkalická pak falešně pozitivní. Výsledek testu by se měl vždy hodnotit v souvislosti s hustotou moči.²

‍

Ke kvantifikaci se jako zlatý standard doporučuje stanovení poměru proteinu ke kreatininu v moči (UPC, urine protein to creatinine ratio). Normální hodnoty jsou pro psy i kočky do 0,2, hranicí signifikantní proteinurie je u psů 0,5 a u koček 0,4. Čím vyšší je UPC, tím větší je pravděpodobnost, že se jedná o renální proteinurii. Hodnoty vyšší než 2 jsou spojovány s glomerulární proteinurií.¹

‍

Kvantifikace proteinurie by se měla provádět při terapii masitinibem nebo toceranibem.^3,4,5

‍

Sofistikovanějším krokem může být zjišťování mikroalbuminurie, která je považována za předchůdce zjevné proteinurie. Mikroalbuminurie byla zjištěna u psů s různými onkologickými diagnózami⁶ a u akutních pacientů je spojena s horší prognózou⁷. Výsledek není ovlivněn mikroskopickou hematurií, mikroalbuminurie může být častější ve vzorcích s pyurií a bakteriurií.⁸

‍

Mikroskopické vyšetření vzorku moči je nezbytné. Primárně začínáme analýzou sedimentu (mokrého vzorku), v indikovaných případech je možné doplnit postup o cytologické vyšetření. Při zjištění hematurie diagnostickým proužkem pomůže mikroskopie odlišit erytrocyturii a hemoglobinurii. Nález leukocytů a případně mikroorganismů může znamenat infekci močového traktu, která se častěji objevuje v důsledku terapie imunosupresivními látkami. Nemusí se jednat pouze o bakteriální problém, příčinou může být i mykotická infekce.⁹ Právě u imunosuprimovaných jedinců se infekce může rozšířit do ledvin a způsobit tak až život ohrožující komplikace.

‍

‍

Nenalezení patogenů při mikroskopickém vyšetření však neznamená absenci infektu, proto je vhodné doplnit analýzu o kultivaci vzorku.

‍

Vyšetření moči v diagnostice onkologických onemocnění

Vyšetření moči pacienta s karcinomem přechodného epitelu

‍

Nejčastějším nádorem močového měchýře psů je karcinom přechodného epitelu (transitional cell carcinoma; TCC). Vzhledem k nespecifickým klinickým příznakům je TCC obvykle diagnostikován v pokročilém stadiu s omezenými možnostmi terapie. Identifikace vhodného markeru umožňujícího včasnou diagnózu by tak zlepšila prognózu pacientů s TCC. U některých psů s TCC byly zjištěny vysoké koncentrace bazického fibroblastového růstového faktoru.¹⁰ Stanovení antigenu rakoviny močového měchýře (bladder tumour antigen; BTA) je u psů vyšetřením s nízkou specifitou¹¹ a zejména u pacientů s hematurií a proteinurií tak dochází k falešně pozitivním výsledkům¹². Studium močového proteomu identifikovalo proteiny specifické pro TCC a infekci močového traktu.¹³ Toto vyšetření však není prozatím v klinické praxi dostupné. Ideální marker nebyl dosud identifikován ani v humánní medicíně.¹⁴

Vzhledem k absenci vhodného markeru zůstává prvním krokem v diagnostice TCC vyšetření moči. Vyšetření močového sedimentu a zjištění epitelurie (více než 5 epiteliálních buněk/HPF) není pro TCC patognomické ani v případě nálezu přechodných epitelií jevících kritéria malignity. Spolehlivé odlišení neoplastických a dysplastických buněk totiž není cytologickým vyšetřením možné. V případě současného cytologického nálezu odpovídajícího neoplazii a přítomnosti masy v močovém měchýři může být TCC považován za vysoce pravděpodobnou diagnózu.¹⁵ Zlatým standardem v diagnostice TCC zůstává histopatologické vyšetření vzorku získaného cystoskopií, traumatickou katetrizací nebo chirurgicky.¹⁶ Vzhledem k malému průměru močové trubice je cystoskopie a traumatická katetrizace koček problematická a většina vzorků z útvarů v močovém měchýři koček tak byla získána chirurgicky.¹⁵

‍

TCC zároveň představuje predispozici k vzniku infekce močového traktu. Infekce močového traktu byla v průběhu léčby alespoň jednou zjištěna u 55 % psů s TCC. Riziko infekce močového traktu bylo vyšší u fen a u pacientů s uretrálním postižením. U pacientů s TCC by tak měla být pravidelně prováděna kultivace moči, zejména v případě plánované chemoterapie.¹⁷ I když cystocentéza nebyla u pacientů s TCC dříve doporučována kvůli možnému vzniku implantačních metastáz, autoři výše citovaného článku¹⁷ k zisku vzorku moči běžně používají cystocentézu pod kontrolou ultrazvuku v místě co nejvzdálenějším od nádoru. U žádného z pacientů, u kterého byla provedena pouze cystocentéza, nebyl zaznamenán vznik implantačních metastáz.¹⁷

‍

Vyšetření moči pacienta s mnohočetným myelomem

Bence-Jonesova bílkovina je definována jako paraprotein tvořený lehkými řetězci monoklonálního imunoglobulinu. Zjištění Bence-Jonesovy proteinurie je jedním z diagnostických kritérií mnohočetného myelomu, kdy ve veterinární medicíně platí, že pro diagnózu mnohočetného myelomu musí být naplněna alespoň dvě ze čtyř následujících kritérií: plazmocytóza kostní dřeně s více než 20 % plazmatických buněk, monoklonální gammopatie zjištěná elektroforézou bílkovin séra, osteolýza a Bence-Jonesova proteinurie.¹⁸ V humánní medicíně je tento přístup považován za nedostatečný a podobný vývoj se dá očekávat i ve veterinární medicíně.

‍

Vyšetření pomocí semikvantitativních diagnostických proužků není pro detekci Bence-Jonesovy bílkoviny dostatečně senzitivní metodou, protože jsou primárně určeny k detekci albuminurie.¹⁸ Test s kyselinou sulfosalicylovou a tepelně precipitační test jsou naopak zatíženy vysokou falešnou pozitivitou.¹⁸ Metodou volby pro diagnostiku Bence-Jonesovy proteinurie je tak elektroforéza koncentrované moči.¹⁸ Bence-Jonesova proteinurie byla zjištěna u 44,4 % koček¹⁸ a 30 % psů¹⁹ s mnohočetným myelomem.

‍

I když je Bence-Jonesova proteinurie typicky asociována s mnohočetným myelomem nebo jinou hematopoetickou neoplazií, byla popsána i u psů s leishmaniózou, ehrlichiózou a babesiózou²⁰ a koček s lymfocytoplasmocytární stomatitidou²¹.

‍

‍Vyšetření moči pro detekci nežádoucích účinků terapie

Možnosti hodnocení nefrotoxicity podávaných léčiv

‍

Vyšetření moči je velmi důležité při hodnocení nefrotoxického působení podávaných léčiv. Z tohoto hlediska může být senzitivnější než stanovování tradičních sérových parametrů. Pro zjištění nefrotoxicity a tedy akutního poškození ledvin se využívá např. stanovování aktivity močových enzymů. Enzymy v definitivní moči pochází z tubulárních buněk. Proximální část tubulů je metabolicky velmi aktivní a tak náchylná na poškození. Po narušení se enzymy snadno uvolňují do moči. Sérové enzymy se do moči za normálních okolností nedostávají, neboť díky své velikosti neprojdou glomerulární membránou.²²

‍

Jedním z problémů močových enzymů může být v některých případech jejich velká senzitivita a fakt, že ke zvýšení jejich aktivity dochází na pouze velmi omezené období. Doporučuje se tak stanovení kombinace enzymů v různých časových intervalech.²²

‍

Tradičně využívaným močovým enzymem při hodnocení nefrotoxicity je gama-glutamyl transferáza (GGT), jejíž stanovení je relativně dobře dostupné i v našich podmínkách.

‍

Dalšími markery poškození tubulů jsou např. N-acetyl-beta-D-glukosaminidáza (NAG) nebo glykoprotein neutrofilní s gelatinázou asociovaný lipocalin (NGAL), nicméně tyto se běžně klinicky nestanovují.^23,24

‍

I když se stanovení těchto parametrů využívá ve studiích bezpečnosti léčiv^25,26, informací ve spojení s léčbou onkologických onemocnění je málo. V případě terapie látkami s možným nefrotoxickým účinkem (např. cisplatina způsobující apoptózu a nekrózu tubulárních buněk)²⁷ se dá doporučit stanovení GGT v moči před zahájením léčby a pak v pravidelných intervalech.

‍

Renální toxicita pacientů léčených masitinibem

‍

Funkční renální toxicita projevující se azotemií a proteinurií bez morfologických změn při histopatologickém vyšetření patří mezi nežádoucí účinky léčby masitinibem u psů.²⁸ Byla zjištěna u 12,5 % pacientů léčených masitinibem.²⁸ Klinicky významná proteinurie byla zjištěna u 10 % koček léčených masitinibem.²⁹ Aktivita NAG v moči koček léčených masitinibem byla srovnatelná se zdravými kočkami a dá se tak předpokládat, že léčba masitinibem nevedla k významnému poškození tubulů.²⁹ Pokyny pro monitoring koncentrace albuminu, urey a kreatininu a hodnoty UPC jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (Masivet, AB Science S. A., Francie). Je doporučeno jednou měsíčně vyšetřit moč semikvantitativním diagnostickým proužkem a stanovit hodnotu UPC v případě pozitivního výsledku.

‍

U tří psů léčených masitinibem byla dále popsána potencionálně fatální nemoc minimálních změn, dříve označovaná jako lipoidní nefróza.^30,31 Vzhledem k tomu, že diagnóza tohoto onemocnění vyžaduje elektronovou mikroskopii, může být skutečná incidence vyšší. Výše uvedené pokyny pro monitoring renální toxicity masitinibu jsou v případě nemoci minimálních změn nedostatečné a bude tak nutná jejich revize. Prozatím je doporučeno stanovení hodnoty UPC i před zahájením medikace a častější monitoring u psů, u kterých se hodnota UPC výrazně zvyšuje nad výchozí hodnotu.³¹

‍

Sterilní hemoragická cystitida

‍

Sterilní hemoragická cystitida (SHC) jako nežádoucí účinek léčby cyklofosfamidem byla popsána u lidí, psů a koček. Cyklofosfamid je metabolizován na akrolein a tzv. 4-hydroxymetabolity, které způsobují podslizniční edém a krvácení, nekrózu a fibrózu sliznice močového měchýře.  Klinickými projevy SHC je hematurie, polakisurie a strangurie. Jde o závažný a někdy ireverzibilní nežádoucí účinek, který vyžaduje ukončení léčby cyklofosfamidem. Diagnóza SHC je založena na prodělané léčbě cyklofosfamidem, nálezu makroskopické nebo mikroskopické hematurie a přítomnosti klinických příznaků onemocnění dolních cest močových za současné absence neoplazie nebo infekce dolních cest močových.³²

‍

Jako rizikový faktor SHC byl identifikován vyšší věk pacienta, delší fáze indukce a kumulativní dávka cyklofosfamidu.³³ U psů se incidence SHC pohybuje od 3,8 do 12,1 % při podání maximální tolerovatelné dávky parenterálně, při současném perorálním nebo intravenózním podání furosemidu se snižuje na 1,2 až 1,8 %. U psů, kterým byla maximální tolerovatelná dávka cyklofosfamidu podána perorálně v průběhu tří dnů, nebyla SHC zjištěna.³⁴ V případě metronomické chemoterapie cyklofosfamidem byla SHC zaznamenána u 6,9 až 32 % pacientů, v případě současného podání furosemidu se incidence snížila na 3,6 %.³² Pravidelné vyšetření moči je tak doporučeno nejen u pacientů léčených maximální tolerovatelnou dávkou cyklofosfamidu, ale i u pacientů léčených dávkami metronomickými. Pro detekci hematurie jsou vhodnější vzorky získané spontánní mikcí, v případě odběru cystocentézou může být hematurie způsobena iatrogenně.

‍

Závěry

Vyšetření moči je nezbytnou součástí diagnostického a terapeutického přístupu k onkologickému pacientovi. Pro detekci případných komorbidit je vyšetření moči nutné již v rámci stagingu. Zejména u neoplazií močového měchýře je vyšetření moči nezbytné k získání diagnózy. U pacientů s karcinomem přechodného epitelu je nutné opakované vyšetření moči pro detekci případné infekce močového traktu. Opakované vyšetření moči je dále nutné zejména u pacientů léčených cyklofosfamidem a masitinibem k detekci případných nežádoucích účinků terapie.
‍

‍
_{Autori textu: Šimerdová, V.1, Králová-Kovaříková, S.2}

_{1 Centrum veterinárnej medicíny Sibra, Bratislava, Slovensko}

_{2 Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, Brno, Česká republika}

_‍

_{Článok bol publikovaný v odbornom časopise Veterinární klinika 1/2017}

_{Použitá literatúra na vyžiadanie u autora: simerdova@sibra.sk}

_‍